Faktai apie lėtinę limfoleukemiją: diagnozė, gydymas, perspektyvos

Lėtinė limfoleukemija (LLL) yra kraujo vėžio rūšis. Ji taip pat vadinama lėtine limfoidine leukemija arba maža limfocitų limfoma..

Kas yra lėtinė limfocitinė leukemija?

LLL išsivysto dėl vienos iš kraujo ląstelių rūšių - limfocitų - susidarymo ir vystymosi anomalijų.

Dauguma LLL atvejų (apie 95%) prasideda nuo B limfocitų (B ląstelių) pažeidimo. Pagrindinės funkcijos:

Paveiktos ląstelės nevisiškai „subręsta“;

Dėl šios priežasties leukocitai negali atlikti kai kurių savo funkcijų, kad galėtų normaliai kovoti su infekcijomis;

Jie palaipsniui kaupiasi kaulų čiulpuose ir kraujyje, išstumdami iš kraujo sveikus limfocitus;

Žemas sveikų limfocitų kiekis gali sukelti antrines infekcijas, anemiją ir kraujavimą;

Pažeistos ląstelės pernešamos per kraują visame kūne ir trukdo normaliam organų darbui;

Retais atvejais lėtinė leukemijos forma tampa agresyvi.

Kiti chroniškų limfomų tipai

Be CLL, yra ir kitų rūšių leukemija..

Prolimfocitinė leukoma (PLL). Jis yra agresyvesnis nei dauguma CLL tipų. Tai veikia tiek B limfocitus, tiek T limfocitus. Paprastai vystosi greičiau nei LLL, bet vis tiek ne taip greitai, kaip ūminė limfoblastinė leukemija.

Šiurkščiavilnių limfocitinė leukemija (CFL). Jis linkęs lėtai augti, tačiau kai kuriais atvejais greitai virsta agresyvia stadija. Būdingas padidėjusiais limfocitais su matomomis granulėmis, paveikia T limfocitus arba natūralias žudikles (NK ląsteles).

Plaukų ląstelių leukemija (HCL). Lėtai augantis B ląstelių vėžio tipas, tačiau gana retas. Pavadinimas kilęs dėl limfocitų atsiradimo - taškų projekcijos ląstelių paviršiuje, dėl kurių jie atrodo plaukuoti.

Maža limfocitinė limfoma (MLL). Ši liga yra glaudžiai susijusi su lėtine limfoma, tačiau MLL vėžio ląstelės randamos limfmazgiuose ir blužnyje, o ne kaulų čiulpuose ir kraujyje..

Hematopoetiniai organai ir LLL

Pirmiausia pravartu suprasti, kaip paprastai veikia kraujodaros sistema organizme ir kokį vaidmenį šiame procese vaidina kaulų čiulpai..

Jūs turite žinoti, kad žmogaus kūnas yra didžiulis fabrikas, kuriame nuolat gaminamos naujos ląstelės ir nauji audiniai. Jie pakeičia negyvas „išeikvotas“ ląsteles.

Kamieninių ląstelių samprata

Kamieninės ląstelės yra ypatinga organizmo ląstelių rūšis, kurios gali virsti beveik bet kuria kita forma: kepenų, odos, smegenų ar kraujo ląstelėmis. Jie susidaro kaulų čiulpuose. Tos kamieninės ląstelės, kurios dalyvauja hematopoezėje, vadinamos hematopoetinėmis (kraujo kamieninėmis ląstelėmis).

Kodėl kraujo kamieninės ląstelės yra tokios svarbios?

Kraujo ląstelės nuolat sensta, pažeidžiamos ir miršta. Jie turėtų būti nuolat keičiami naujais ir pakankamais kiekiais. Pavyzdžiui, normalus sveikas suaugęs žmogus turėtų turėti nuo 500 iki 1500 limfocitų 1 μl (maždaug 25–40% viso kraujo tūrio).

Kamieninės ląstelės gaminamos daugiausia minkštajame kauliniame audinyje, tačiau kai kuriuos iš jų taip pat galima rasti kraujyje.

Hematopoetinės ląstelės aktyviai virsta limfoidinėmis ir mieloidinėmis kamieninėmis ląstelėmis:

    Limfoidinės ląstelės gamina limfoblastus, kurie savo ruožtu yra paverčiami kelių rūšių baltaisiais kraujo kūneliais, įskaitant limfocitus ir NK ląsteles;

Mieloidas, atitinkamai, gamina mieloblastus. Jie virsta kitų rūšių leukocitais: granulocitais, eritrocitais ir trombocitais..

Kiekvienas kraujo ląstelių tipas turi savo specializaciją ir paskirtį..

Leukocitai aktyviai priešinasi infekcijoms ir išoriniams dirgikliams.

Raudonieji kraujo kūneliai (eritrocitai) yra atsakingi už deguonies pernešimą iš plaučių į audinius ir anglies dioksido tiekimą atgal į plaučius pašalinimui..

Trombocitai sudaro krešulius, kad sulėtintų ar sustabdytų kraujavimą.

Lėtinės limfoleukemijos simptomai

Ankstyvosiose stadijose LLL dažniausiai paciento netrikdo. Ryškių simptomų išsivystymas gali užtrukti metų metus, tačiau kai tik jie atsiranda, tai jau yra priežastis kalbėti apie lėtinę ligos stadiją..

LLL simptomai dažnai painiojami su gripu ir kitomis įprastomis ligomis. Tuo pačiu metu sumažėja visų tipų kraujo ląstelių kiekis. Mažų baltųjų kraujo kūnelių simptomai:

karščiavimas, prakaitavimas, skausmas įvairiose kūno vietose;

Taip pat gali sumažėti raudonųjų kraujo kūnelių kiekis:

nuovargis, silpnumas, energijos stoka ir mieguistumas.

Trombocitų kiekio sumažėjimo simptomai:

raudonos dėmės ant gomurio ar kulkšnių;

dažnas ar sunkus kraujavimas iš nosies;

kraujosruvos visame kūne ir blogas kraujo krešėjimas su įpjovimais.

Dažni lėtinės limfoleukemijos simptomai:

nepaaiškinamas svorio metimas;

kaulų ar sąnarių skausmas;

patinę limfmazgiai kakle, pažastyse, skrandyje ar kirkšnyje.

Lėtinės limfoleukemijos diagnostika

Aukščiau išvardyti simptomai jau gali sukelti jūsų gydytojui įtarimą, tačiau, norint nustatyti galutinę diagnozę, jis turės ištirti ligos istoriją ir atlikti išsamų medicininį patikrinimą..

Norint tiksliai diagnozuoti LLL, reikia atlikti keletą tyrimų. Kai kurie iš jų gali būti nereikalingi, tačiau jie bus reikalingi diagnozei patikslinti ir efektyvesnei gydymo strategijai sukurti.

CLL kraujo tyrimas

Kraujo ląstelių rūšių ir skaičiaus tyrimas, ar nėra nenormalių limfocitų ar jau susiformavusių vėžio ląstelių. Gydytojas čia turi nustatyti ląstelių trūkumą, vėžio progresavimo sulėtėjimo požymius ar atvirkščiai. Naudojami dviejų tipų specialūs kraujo tyrimai: imunofenotipas ir srauto citometrija. CLL kartais galima įtarti atlikus bendrą analizę..

Kaulų čiulpų tyrimai lėtinės leukemijos atvejais

Audinio paėmimas iš dubens kaulų su adata (aspiracijos ir kaulų čiulpų biopsija) ir tikrinimas, ar nėra vėžio ląstelių.

LLL chromosomų analizė

Kraujo ar kaulų čiulpų ląstelės tikrinamos dėl chromosomų anomalijų: trūkstamų dalių, papildomų kopijų, pasikartojančių chromosomų. Taip pat gali būti išbandomi imuninių baltymų pokyčiai, kurie gali numatyti LLL sunkumą. Apskritai, yra trijų rūšių genetiniai tyrimai: citogenetinė analizė, fluorescencinė in situ hibridizacija (FISH) ir polimerazės grandininė reakcija (PGR tyrimas)..

Vizualinė atranka

Tai apima krūtinės ląstos rentgenogramą, kompiuterinę tomografiją ir magnetinio rezonanso tomografiją bei ultragarsinį limfmazgių tyrimą..

Lėtinės limfocitinės leukemijos stadijos

Gydytojai, naudodamiesi „Rai“ sistema, nustato, kiek liga nuėjo, ir planuoja gydymą. Jis buvo specialiai sukurtas CLL:

Ligos stadijos priklauso nuo limfocitų, eritrocitų ir trombocitų skaičiaus kaulų čiulpuose ir kraujyje ir nuo to, ar nepažeista blužnis, kepenys ir limfmazgiai;

Etapai svyruoja nuo 0 iki IV, o 0 yra mažiausia, o IV - pati sunkiausia.

Jūsų Rai stadija suteiks onkologui informacijos apie ligos progresavimo tikimybę ir gydymo poreikį. 0 stadijai būdingas žemas rizikos lygis, I - II stadija - vidutinė, III - IV stadija - aukšta.

Gydytojas taip pat turėtų atidžiai apsvarstyti kitus veiksnius, kad galėtų numatyti ateities perspektyvas ir nustatyti tinkamiausią gydymo strategiją. Tarp jų:

Leukocitų genetiniai anomalijos ir mutacijos (pvz., Chromosomos dalies nebuvimas arba papildomos chromosomos buvimas);

IGHV geno mutacijos būklės buvimas (sunkių imunoglobulino grandinių su kintama sritimi buvimas);

Ar yra CLL simptomų;

Amžius, gretutinių ligų buvimas, gyvenimo būdas;

Onkogeninių (preleukeminių) ląstelių skaičius;

Leukemijos ląstelių dalijimosi greitis;

Kaip liga reaguoja į pradinį gydymą ir kiek laiko trunka atsakas.

Peržiūrėjus gydymą, onkologui reikės papildomų tyrimų, kraujo ir kaulų čiulpų tyrimų.

Remisija reiškia, kad liga reaguoja į terapiją. Visiška remisija reiškia, kad nėra jokių vėžio simptomų ar klinikinių požymių. Dalinė remisija reiškia 50% visų simptomų sumažėjimą;

Recidyvas reiškia, kad CLL grįžta po remisijos ilgiau kaip šešis mėnesius;

Atsparumas - liga progresuoja per šešis gydymo mėnesius.

Ar dažna yra lėtinė limfocitinė leukemija?

JAV kasmet diagnozuojama apie 20 000 LLL atvejų. Remiantis statistika, tai yra labiausiai paplitusi leukemijos rūšis tarp suaugusiųjų - ji sudaro beveik 40% atvejų..

Lėtinės leukemijos priežastys

Medicinai nežinoma, kas sukelia LLL. Yra žinoma, kad vidutinio amžiaus ir vyresni žmonės yra jautrūs ligoms. Vidutinis pacientų amžius diagnozės nustatymo metu yra 72 metai. CLL labiau būdinga vyrams nei moterims.

Apskritai ši liga labiau paplitusi Šiaurės Amerikoje ir Europoje nei Azijoje. Tačiau tai priklauso ne nuo to, kur gyvenate, o nuo atskirų rasių genetinio polinkio. Azijiečiams, gyvenantiems JAV, Kanadoje ar Europos šalyse, LL rizika yra maždaug tokia pati kaip jų kolegoms Azijoje..

Šiuo metu nustatyti tik du CLL rizikos veiksniai:

tam tikrų cheminių medžiagų (herbicidų ir pesticidų) poveikis. Tai apima, pavyzdžiui, „Agent Orange“, kurį Amerikos kariuomenė purškė džiunglėmis Vietnamo karo metu;

tarp CLL ar kitų rūšių leukemijos atvejų tarp artimų giminaičių.

Atminkite, kad daugelis žmonių, sergančių LLL, iš viso neturėjo rizikos veiksnių istorijos..

Lėtinė limfoleukemija ir jos gydymas

Lėtinė limfocitinė leukemija (LLL) yra naviko liga, atsirandanti dėl B limfocitų genomo mutacijų. Pagrindinė B limfocitų funkcija yra užtikrinti humoralinį imunitetą. Paskutinis B limfocitų vystymosi etapas organizme yra imunoglobulino sekrecija

Lėtinė limfocitinė leukemija (LLL) yra naviko liga, atsirandanti dėl B limfocitų genomo mutacijų. Pagrindinė B limfocitų funkcija yra užtikrinti humoralinį imunitetą. Paskutinis B limfocitų vystymosi etapas organizme yra imunoglobulinus išskirianti plazminė ląstelė. B limfocitai, esantys CLL, dėl ląstelių genomo pokyčių neišsivysto į plazmos ląsteles. Tai lemia staigų imunoglobulinų, kurie apima visus antikūnus, gamybą paciento kūne.

LLL yra labiausiai paplitusi leukemijos rūšis Europoje ir Šiaurės Amerikoje, kur ji sudaro apie 30% visų leukemijų. Metinis šios ligos dažnis yra 3–3,5 atvejo 100 000 žmonių, padidėja vyresniems nei 65–20 metų žmonėms, o daugiau kaip 70 - iki 50 atvejų 100 000 žmonių.

1856 metais CLL kaip nepriklausomą ligą nustatė garsus vokiečių patologas R. Virhovas.

Vyrai CLL pasireiškia 2 kartus dažniau nei moterys. LLL daugiausia yra pagyvenusių žmonių liga, jos amžiaus vidurkis 65–69 metai. Daugiau nei 70% suserga vyresni nei 60 metų, mažiau nei 10% - iki 40 metų.

Žmonių, kurie buvo veikiami jonizuojančiosios spinduliuotės ar dažnai kontaktavę su benoliu ir benzinu, LLL dažnis nepadidėja, t. Y. Veiksniai, kurie vaidina pagrindinį vaidmenį prasidėjus mieloidinei leukemijai..

LLL diagnozė daugeliu atvejų nėra sudėtinga. Šią ligą reikia įtarti padidėjus leukocitų ir limfocitų kiekiui kraujyje. Jei absoliutus limfocitų skaičius siekia 5x109 / L, CLL diagnozė tampa labai tikėtina. Reikėtų nepamiršti, kad absoliutus limfocitų skaičius 5x109 / l yra 55%, o bendras leukocitų skaičius yra 9x109 / l, o toks kraujo vaizdas dažnai netraukia gydytojo dėmesio. Kartais 2–3 metus esant normaliam leukocitų skaičiui, pastebima laipsniškai didėjanti limfocitozė - 55–60–70% limfocitų kraujyje. Pacientas, turintis tokį kraujo vaizdą, būtinai turi pakartoti kraujo tyrimą bent kartą per šešis mėnesius, nes po ilgo ramaus tekėjimo gali prasidėti greitas ligos progresavimas. Šiuo metu yra daug galimybių gydyti LLL, todėl kiekvieną pacientą, įtariantį šią ligą, turėtų konsultuoti hematologas, nepriklausomai nuo to, ar jis turi kitą patologiją..

Daugeliu atvejų, kai diagnozuojama LLL, leukocitų skaičius yra 20-50x109 / l, tačiau kartais per pirmąjį vizitą pas gydytoją būna didelė leukocitozė, siekianti 100-500x109 / l ir rodanti ilgą nediagnozuotą ligos periodą. Skaičiuojant leukocitų formulę, limfocitų kiekis paprastai būna 60–70%, esant didelei leukocitozei - 95–99%. Hemoglobino kiekis ir trombocitų skaičius paprastai būna normalus, tačiau esant leukocitozės ir limfocitozės kiekiui, viršijančiam 85–90%, hemoglobino, raudonojo kraujo ir trombocitų skaičius gali šiek tiek sumažėti. Iš pradžių atliekant biocheminę kraujo analizę, pokyčiai nepastebimi, laikui bėgant daugeliu atvejų nustatoma hipoproteinemija ir hipogammaglobulinemija..

Kaulų čiulpų punkcijoje ankstyvosiose ligos stadijose randamas nedidelis limfocitų kiekis (40–50%), esant aukštai leukocitozei, limfocitai gali sudaryti 95–98% kaulų čiulpų elementų.

Vien morfologinio tyrimo nepakanka norint nustatyti LLL diagnozę, nes kai kurių tipų limfomose gali būti stebimas panašus kraujo ir kaulų čiulpų vaizdas. Remiantis šiuolaikiniais kriterijais, CLL diagnozė gali būti laikoma nustatyta tik atlikus imunologinį tyrimą. Limfocitai LLL turi absoliučiai būdingą imunofenotipą. Jie savo paviršiuje ekspresuoja CD19, CD5, CD23 antigenus, imunoglobulinų ląstelių paviršiuje taip pat yra silpna raiška (IgM yra ekspresuojamas, dažnai kartu su IgD) ir antigenų CD20 ir CD22..

LLL dažniausiai prasideda palaipsniui ir daugeliu atvejų vystosi labai lėtai ankstyvosiose stadijose, o kai kuriems pacientams metų progresavimo požymių gali nebūti. Pirmojo vizito pas hematologą metu pacientai dažniausiai nesiskundžia, o vizito priežastis yra kraujo tyrimo pokyčiai, atlikti dėl kitos priežasties. Daugeliu atvejų, net esant nestipriems kraujo pokyčiams, apžiūros metu galima pastebėti nedidelį limfmazgių padidėjimą. Jie yra „minkštos“ konsistencijos, minkšti, judrūs, nesuvirinti vienas su kitu ir aplinkiniais audiniais. Be lygiagrečios infekcijos, limfmazgiai yra visiškai neskausmingi. Kartais limfmazgių reakcija į infekciją yra pirmasis jų pralaimėjimo požymis: pacientas skundžiasi, kad sergant ūmiomis kvėpavimo takų ligomis, padidėję limfmazgiai kakle. Dažnai šiuo metu paciento klausa sumažėja ir ausyse jaučiamas „užsikimšimas“, atsirandantis dėl Eustachijos vamzdelių burnoje esančio limfinio audinio išplitimo ir jo edemos infekcijos metu. Kai kuriems pacientams pastebimai padidėja ryklės tonzilės, kartais pridedant kvėpavimo takų infekciją, šiek tiek sunku nuryti kietą maistą..

Ženkliai padidėjus periferiniams limfmazgiams, paprastai padidėja pilvo ertmės limfmazgiai, kurie nustatomi ultragarsu. Limfmazgiai gali susilieti vienas su kitu, sudarydami konglomeratus. Tarpuplaučio limfmazgiai yra reti ir dažniausiai nereikšmingi. Skirtingų pacientų limfmazgių dydis gali skirtis labai plačiame diapazone - nuo 1,5–2 iki 10–15 cm skersmens. Vienam pacientui šie dydžiai įvairiose vietose skiriasi, tačiau staigus limfmazgių padidėjimas bet kurioje srityje nėra būdingas. Tokiais atvejais būtina atlikti šio mazgo punkciją ar biopsiją, kad būtų galima atmesti CLL virsmą agresyvia limfoma..

Splenomegalija daugumai pacientų atsiranda vėliau nei padidėja limfmazgiai. Blužnies padidėjimas nepadidinus limfmazgių yra visiškai neįprastas LLL ir dažniausiai tokiais atvejais mes kalbame apie kitas ligas. Hepatomegalija nedažna ir dažniausiai pasireiškia vėliau nei splenomegalija.

Ligos pradžioje nusiskundimų paprastai nėra. Laikui bėgant, yra skundų dėl padidėjusio nuovargio, silpnumo ir daugiausia aštraus prakaitavimo, ypač karštuoju metų laiku.

Ligos vystymosi greitis, leukocitų skaičiaus padidėjimo greitis, limfmazgių ir blužnies dydis svyruoja plačiomis ribomis. Kai kuriems pacientams liga laipsniškai progresuoja ir, nepaisant gydymo, net ir naudojant šiuolaikinę terapiją, gyvenimo trukmė yra tik 4–5 metai. Tuo pačiu metu maždaug 15–20% pacientų klinikiniai ir hematologiniai ligos požymiai išlieka stabilūs ir daugelį metų būna minimalūs. Per 10–15 metų, o kai kuriais atvejais ir 20–30 metų, leukocitų skaičius padidėja iki 10–20x109 / l, limfocitų kiekis kraujyje padidėja - iki 60–70 proc., Kaulų čiulpuose - iki 45–55 proc.; hemoglobino kiekis, eritrocitų ir trombocitų skaičius yra normalus. Esant šiai „užšalusiai“ ar „smirdančiai“ LLL formai, gyvenimo trukmė gali visiškai nepriklausyti nuo ligos buvimo. Tačiau kai kuriems pacientams po kelerių metų ir pasinaudojus šia galimybe, atsiranda ir progresavimo požymių..

Daugeliui pacientų šis procesas pasižymi lėtu vystymusi ir daugelį metų jį gana sėkmingai kontroliuoja terapija. Taikant šiuolaikinę terapiją, daugumos pacientų gyvenimo trukmė yra 7–10 metų ar daugiau.

Yra dvi modernios LLL klasifikacijos, suskirstant ją į stadijas, atsižvelgiant į klinikines apraiškas. Vieną iš jų 1975 m. Pasiūlė amerikiečių mokslininkai K. Rai ir jo kolegos, jis dažniausiai naudojamas JAV (1 lentelė). Kitą klasifikaciją 1981 m. Paskelbė prancūzų mokslininkai J. L. Binet ir bendraautoriai, ji tapo plačiai paplitusi Europoje ir mūsų šalyje (2 lentelė). Abi klasifikacijos grindžiamos vienu principu: atsižvelgiant į naviko masę ir jo plitimą, kurie atsispindi: leukocitų skaičius, limfocitozė, limfmazgių, kepenų ir blužnies dydis, slopinamų sveikų kraujodaros mikrobų buvimas ar nebuvimas. Šis paskutinis veiksnys daro dar didesnį poveikį pacientų gyvenimo trukmei nei naviko masės tūris..

Ryšium su hipogammaglobulinemija, kuri palaipsniui gilėja, progresuojant ligai ir iki 7–8 metų amžiaus pastebima 70% pacientų, sergant LLL, padidėja tendencija vystytis oportunistinėms infekcijoms, dažniausiai plaučių.

Infekcinės LLL komplikacijos gali atsirasti bet kurioje ligos stadijoje, įskaitant pradinę stadiją, tačiau daug dažniau jos išsivysto pacientams, sergantiems sunkiomis klinikinėmis ir hematologinėmis ligos apraiškomis. Šis faktas rodo, kad paciento gydymas neturėtų būti atidėtas net senatvėje ir sergant kitomis ligomis, jei yra LLL progresavimo požymių..

Galutinei LLL stadijai dažniausiai būdingas atsparumas terapijai ir infekcinių epizodų padažnėjimas, nekeičiant ankstesnės kraujo nuotraukos. Infekcijos yra daugelio pacientų mirties priežastis. Infekcijos gydymas LLL sergančiais pacientais turėtų būti pradėtas nedelsiant, kai jos atsiranda, ir, prieš gaunant bakteriologinės analizės duomenis, plataus veikimo spektro antibiotikais, geriausia ligoninėje..

Be infekcinių ligų, LLL yra būdingos autoimuninės komplikacijos, tokios kaip autoimuninė hemolizinė anemija (AIHA) ir autoimuninė trombocitopenija. AIHA vystosi ligos metu 10–25% pacientų, sergančių LLL. Eritrocitų autoimuninė hemolizė gali būti ūmios ir greitai išsivysčiusios hemolizinės krizės pobūdis, lydimas temperatūros padidėjimo, odos ir tamsiai šlapimo icterinio dažymo atsiradimo, netiesioginio bilirubino kiekio padidėjimo serume. Spartus anemijos vystymasis ir progresavimas smarkiai pablogina paciento būklę ir gali būti pavojingas gyvybei, ypač esant gretutinėms širdies ar plaučių ligoms. Dažniau autoimuninė hemolizė vystosi palaipsniui. Imuninė trombocitopenija yra retesnė nei AIHA, tik 2–3% atvejų, tačiau ji gali būti pavojingesnė nei AIHA dėl dažno gyvybei pavojingo kraujavimo ar smegenų hemoragijų, dėl kurių pacientai miršta.

Dėl autoimuninių komplikacijų visada reikia gydymo. Dažniausiai kortikosteroidų hormonai vartojami didelėmis dozėmis - 1–2 mg / kg kūno svorio, remiantis prednizolonu..

Šiuo metu yra daug galimybių gydyti LLL. Iki dvidešimtojo amžiaus pradžios. visų leukemijų terapija buvo vienoda: arseno, uretano, simptominis gydymas. Nuo 1902 m. Rentgeno terapija tapo pagrindiniu lėtinės leukemijos gydymu, kuris 50 metų LML išlieka pagrindiniu gydymo metodu. Tai davė gerą lokalų poveikį, tačiau nepakeitė ligos išsivystymo greičio: vidutinė gyvenimo trukmė simptominiu gydymu buvo 40 mėnesių, o rentgeno terapija - 42 mėnesiai..

Šiuolaikinė CLL terapijos era prasidėjo dvidešimtojo amžiaus viduryje, kai buvo gauti duomenys apie limfoidinio proliferacijos sumažėjimą veikiant steroidiniams hormonams. Platus veikimo spektras greitai pavertė steroidinius hormonus visuotinai naudojamais vaistais nuo šios ligos. Tačiau trumpa pasiekto efekto trukmė, neišvengiamai atsirandanti ilgą laiką vartojant vaistą, mažėjantis efektyvumas, rimtų šalutinių reiškinių buvimas ir dažnos komplikacijos susiaurino hormonų terapijos apimtį CLL, paliekant autoimunines komplikacijas visų pirma tarp jo paskyrimo indikacijų..

Svarbiausias įvykis plėtojant LLL terapiją buvo alkilinančių vaistų atsiradimas. Pirmasis iš jų, chlorambucilis, šiuo metu naudojamas. Chlorambucilio terapija arba jos derinimas su prednizolonu lėto leukocitozės padidėjimo atvejais leidžia tam tikrą laiką kontroliuoti ligos apraiškas. Pacientų, sergančių LLL, gydymo trukmė yra 55–60 mėnesių. Vietoj chlorambucilo dažnai naudojamas ciklofosfamidas. Gydymas chlorambuciliu ar ciklofosfamidu ir jų derinys su prednizolonu daugumai pacientų leidžia pasiekti tik dalinę remisiją. Noras pagerinti esamus rezultatus paskatino kurti XX a. 70–80 dešimtmečius. kombinuotos gydymo schemos, įskaitant ciklofosfamidą, prednizoloną, vinkristiną ir bet kurį iš antraciklinų (rubomicino, adriblastino ar idarubicino). Plačiausiai naudojamos schemos yra COP, CHOP ir CAP. Šios schemos leidžia daugumai pacientų sumažinti limfmazgių ir blužnies dydį bei sumažinti leukocitų skaičių, todėl po kelių kursų 30–50% pacientų galima gauti net visišką remisiją, kuri vis dėlto yra trumpalaikė. Tarptautiniai atsitiktinių imčių tyrimai parodė, kad gydantis šiais gydymo režimais, gyvenimo trukmė neviršija gyvenimo trukmės, gautos vartojant CLL kartu su chlorambuciliu ir prednizolonu..

80-aisiais XX a. įvyko svarbiausias įvykis gydant LLL - buvo susintetinti ir į klinikinę praktiką įvesti purino analogai, kurių atsiradimas buvo vadinamas „taikia revoliucija“ gydant LLL. Veiksmingiausias iš šių LLL yra fludarabinas..

Gydant fludarabinu, daugumai pacientų gali būti remisija, dažnai visiška, įskaitant tuos, kurie neatsparūs visiems kitiems vaistams. Tačiau laikui bėgant tapo aišku, kad net ir visiški remisijos po gydymo fludarabinu, nors paprastai jie yra gana ilgi, vis tiek yra laikini. Dėl šios priežasties buvo kuriamos kombinuotos terapijos schemos, kuriose buvo fludarabino ir kitų vaistų - ciklofosfamido, mitoksantrono, doksorubicino..

Pasirodė, kad veiksmingiausias yra fludarabino ir ciklofosfamido derinys, sukeliantis mažiausiai sunkų šalutinį poveikį. Daugybė tyrimų, atliktų įvairiose šalyse, parodė, kad šis vaistų derinys leidžia gauti remisiją 70–80% anksčiau gydytų ir 90–95% anksčiau negydytų pacientų, sergančių LLL, o daugelio remisijų, ypač ištisų, metu praeina 20–28 mėnesiai.... Šis derinys pasirodė esąs veiksmingas net daugeliui pacientų, neatsisakančių ankstesnio derinio gydymo, ir, ne mažiau svarbu, pakartotinai vartoti atkryčio atveju..

Dešimtojo dešimtmečio pabaigoje buvo įvestas geriamasis fludarabinas. Jo veiksmingumas, vartojant tinkamą dozę, yra panašus kaip į veną leidžiamo vaisto. Geriamojo fludarabino atsiradimas leidžia jį derinti su oraliniu ciklofosfamido pavidalu. Šis derinys yra labai patogus pacientams, ypač senyvo amžiaus žmonėms, nes pašalina poreikį apsilankyti klinikoje, kad būtų suleistos į veną vaistų..

Monokloninių antikūnų atsiradimas ir įvedimas į klinikinę praktiką tapo nauju ir svarbiausiu LLL gydymo etapu. Rituksimabas (MabThera), monokloninis antikūnas prieš CD20 antigeną, buvo pirmasis naudojamas gydant LLL. CD20 antigenas yra fosfoproteinas, kurio molekulės dalis yra ląstelės paviršiuje, kita - citoplazmoje. Jis dalyvauja kalcio tiekime į ląstelės branduolį. Antikūnai prieš CD20 antigeną yra chimeriniai antikūnai, turintys kintamą pelės ir pastovią žmogaus IgG sritį. Antikūnų sujungimas su CD20 antigenu ląstelėje sukelia apoptozės signalus.

LLL yra mažas CD20 antigeno molekulių tankis ant limfocitų, todėl antikūnai prieš šį antigeną CLL mono režimu buvo veiksmingi tik didelėmis dozėmis. Įvedus rituksimabą (MabThera), fludarabinas pasirodė esąs pats veiksmingiausias vaistas gydant LLL, todėl buvo atlikti rituksimabo ir fludarabino derinio veiksmingumo tyrimai. Jie parodė, kad šis derinys yra labai efektyvus tiek anksčiau gydytiems, tiek negydytiems pacientams: anksčiau gydytų pacientų remisijos procentas yra 60–70%, negydytų - 90–95%, o pusei pacientų pasiekiama visiška remisija. Po tokio gydymo dauguma anksčiau negydytų pacientų remisija išlieka 2 metus ar ilgiau. Fludarabino, ciklofosfamido ir rituksimabo derinys leidžia pasiekti efektą 95–100% anksčiau negydytų pacientų ir tiems, kurie anksčiau buvo gydyti chlorambuciliu (Leukeran) arba prednizolono, vinkristino, ciklofosfamido (COP) deriniu, o 70–75% pacientų pasiekiama visiška remisija..

Gydymas rituksimabu taip pat buvo efektyvus daugeliui pacientų, sergančių autoimunine anemija ir trombocitopenija. Tokiais atvejais jis vartojamas atskirai arba kartu su prednizonu ar COP.

Dar geresnių rezultatų galima pasiekti naudojant antikūnus prieš CD52 antigeną (Alemtuzumab, Campath-1H)..

CD52 antigenas yra glikoproteinas, kuris yra ekspresuojamas ant subrendusių normalių ir navikinių T ir B limfocitų, eozinofilų, monocitų ir makrofagų membranos, tačiau jo nėra kamieninių ląstelių, eritrocitų ir trombocitų membranose. Jo funkcija ląstelėje dar nebuvo išaiškinta. Nors CD20 antigenas yra ekspresuojamas ant nenormalių limfocitų, esančių CLL, kurio tankis yra maždaug 8000 molekulių vienoje ląstelėje, CD52 antigeno molekulių tankis yra labai didelis - apie 500 000 molekulių vienoje ląstelėje..

„Campath-1H“ yra humanizuoti antikūnai, kuriuose tik nedidelė sritis, tiesiogiai jungianti prie antigeno, yra žiurkės IgG2a, likusi antikūno molekulė yra žmogaus IgG1.

„Campath-1H“ dažnai veiksmingas net ir tiems pacientams, kurie yra gydę kelis gydymo fludarabinu kursus ir kurie tam yra atsparūs. Dideliame daugiacentriame tarptautiniame tyrime „Campath-1H“ 152 pacientai, neatsparūs fludarabinui, 42% gavo remisiją, iš jų 5% - visiškai. Šis rezultatas rodo aukštą „Campath-1H“ efektyvumą, nes atsparumas fludarabinui yra ypač blogas prognostinis ženklas..

Vaisto veiksmingumas daugeliui pacientų, kuriems buvo pašalinta trumpa 17-osios chromosomos ranka (17p-) arba šiame regione lokalizuota TP53 geno mutacija, pasirodė esąs ypač vilčių teikiantis. Šis genas vadinamas „genomo sergėtoju“, atliekant visus DNR pažeidimus ląstelėje, aktyvuojamas TP53 genas, dėl kurio įjungiamas apoptozės signalas ir tokia ląstelė miršta. Iki Campath-1H atsiradimo buvo manoma, kad LLL pacientai, kurių delecija yra 17p, yra neatsparūs terapijai, nes daugeliu atvejų atsakymas buvo arba jokio, arba labai trumpalaikis. Kai Campath-1H vartojamas pacientams, kurių delecija yra 17p, remisija, įskaitant ir visišką, gali būti pasiekta 30–40% atvejų. Mūsų stebėjimu, pacientui, turinčiam 17p deleciją, kuriam fludarabino terapija buvo neveiksminga, pavyko pasiekti ne tik visišką klinikinę ir hematologinę, bet ir molekulinę remisiją - nei kraujyje, nei kaulų čiulpų punkcijoje, imunologinio tyrimo metu nenustatyta patologinių limfocitų..

Tolesni tyrimai parodė, kad vaisto vartojimas anksčiau negydytiems pacientams leidžia pasiekti efektą 80% atvejų, 2/3 pacientų galite gauti visišką kaulų čiulpų remisiją.

Dar geresni rezultatai buvo gauti naudojant Campath-1H derinį su fludarabinu (FluCam) 36 pacientams, sergantiems LLL, kurie anksčiau vartojo fludarabiną su rituksimabu ar rituksimaabu kartu su vaistų deriniu, įskaitant alkilinančius agentus. Poveikis buvo pasiektas 83% šių sunkių ir silpnai reaguojančių pacientų, o 30% - visiškos remisijos. Vidutinė gyvenimo trukmė šioje grupėje buvo 35,6 mėnesiai ir stebėjimo laikotarpiu pacientams, kuriems buvo visiška remisija, nebuvo pasiekta. Dviems pacientams, sergantiems autoimunine anemija prieš pradedant gydymą, hemoglobino lygis visiškai normalizavosi be kraujo perpylimo ir visi hemolizės požymiai išnyko..

Keliuose tyrimuose Campath-1H buvo naudojamas kaip konsolidacinė terapija pacientams, efektyviai gydomiems fludarabinu. Didžiausiame tyrime, kuriame dalyvavo 56 pacientai, po fludarabino visiška remisija buvo pastebėta 4%, dalinė - 52% pacientų, po papildomo gydymo Campath-1H, visiškai remisijų skaičius padidėjo iki 42%, dalinių remisijų skaičius buvo 50%, taigi bendras poveikis padidėjo nuo 56% po gydymo fludarabinu iki 92% po papildomo gydymo Campath-1H.

Gydymas „Campath-1H“ turėtų būti atliekamas tik ligoninėje prižiūrint hematologams, nes dėl staigaus ne tik B-, bet ir T-limfocitų skaičiaus sumažėjimo pacientui dažnai atsiranda komplikacijų be prevencinių priemonių. Ryškiausia gydymo „Campath-1H“ komplikacija yra dažnos infekcijos. Pavojingiausia yra septicemijos, pneumocistinės pneumonijos, sisteminės aspergiliozės ar kandidozės išsivystymas, išplitusio herpes zoster atsiradimas, citomegalovirusinės infekcijos reaktyvacija. Atsižvelgiant į šį pavojų, gydymo metu ir mažiausiai 2 mėnesius po jo pabaigos pacientas turėtų vartoti profilaktinius Biseptol (pneumocistinės pneumonijos profilaktikai), priešgrybelinius ir antivirusinius vaistus. Jei aptinkama citomegalo viruso reaktyvacija, atliekamas gydymas gancikloviru, jei atsiranda grybelinė infekcija, gydymas labai veiksmingais priešgrybeliniais vaistais..

Nepaisant galimų komplikacijų, „Campath-1H“ vartojamas vis dažniau. Dėl teigiamų jo vartojimo rezultatų jis tapo vienu iš veiksmingiausių vaistų nuo LLL gydymo..

LLL terapijos galimybių analizė per šimtmetį rodo, kad per pastaruosius du dešimtmečius LLL iš nepagydomos ligos pavirto liga, kuri daugeliu atvejų, laiku pradedant, gali būti sėkmingai išgydoma, prailginant pacientų gyvenimą ir somatinę savijautą, kuri dabar tapo išgydoma..

Literatūra
  1. Hematologijos vadovas / red. A. I. Vorobjovas. M.: Naujamiestis, 2005 m.
  2. Klinikinė hematologinė onkologija / red. M. A. Volkova. M.: Medicina, 2001 m.
  3. Lėtinės limfoidinės leukemijos redagavo B. D. Cheson, Marcell Dekker A.G. Niujorkas, 2001 m.
  4. Volkova M.A., Bialik T.E. Rituximabas gydant autoimunines komplikacijas lėtinės limfocitinės leukemijos metu // Hematologija ir transfusiologija. 2006. Nr. 3. P. 11–17.
  5. Volkova M.A.Monokloniniai antikūnai prieš antigeną CD52: lėtinės limfocitinės leukemijos terapijos optimizavimas // Hematologija ir transfusiologija. 2006. Nr. 2. P. 27–33.

M. A. Volkova, medicinos mokslų daktaras, profesorius
Vėžio tyrimų centras pavadintas N.N.Blokhina RAMS, Maskva

Lėtinė limfoleukemija: prevencija ir gydymas

Kas yra lėtinė limfocitinė leukemija?

Pakitę B limfocitai - leukemijos išsivystymo priežastis

Lėtinė limfoleukemija yra viena iš labiausiai paplitusių onkologinių kraujo sistemos ligų senatvėje. Liga siejama su daugybės nenormalių B limfocitų, turinčių specifinius žymenis ant paviršiaus, išsiskyrimu raudonaisiais kaulų čiulpais (pagrindiniu kraują formuojančiu organu): CD5, CD19, CD23..

Lėtinė limfocitinė leukemija yra atskira liga ir nėra siejama su ūmia limfocitine leukemija, nes pavadinimas klaidingai rodo. Ūminė limfoleukemija netampa lėtinė, taip pat atvirkščiai.

Ligos vystymosi priežastys

Senatvėje organizme kaupiasi daugybė mutacijų.

Ligos priežastys nenustatytos, anksčiau buvo manoma, kad jonizuojančiosios spinduliuotės (radiacijos) ir kai kurių toksiškų medžiagų (benzino, tolueno, benzpireno) poveikis, tačiau šios teorijos nepasitvirtino..

Šiandien manoma, kad lėtinės limfocitinės leukemijos atsiradimas pagyvenusiems žmonėms gali būti susijęs su B-limfocitų pirmtakų genomo mutacijų skaičiavimu raudonajame kaulų čiulpe. Vyresnio amžiaus žmonių imuninė sistema yra susilpnėjusi, todėl ne visada atpažįsta tokias mutavusias netipines ląsteles, jos gali pradėti nekontroliuojamai daugintis ir sukelti vėžį.

Ligos veiksniai taip pat yra šie:

  • Sudėtingas paveldimumas (rizika susirgti padidėja ir pacientų artimiesiems);
  • Gydymas vaistais, slopinančiais imuninę sistemą (steroidiniai vaistai nuo uždegimo);
  • Dažnas kontaktas su toksinėmis medžiagomis (pvz., Insekticidais).

Lėtinės limfoleukemijos vystymosi mechanizmas

Kraujo tepinėlis dėl lėtinės limfoleukemijos

Liga prasideda nuo patologinių proliferacinių židinių susidarymo raudonajame kaulų čiulpuose, kuriuos sudaro nenormalūs B limfocitai, turintys žymenis CD5, CD19, CD23, taip pat ląstelės, palaikančios jų vystymąsi. Tuomet netipiniai B limfocitai patenka į kraują ir cirkuliuoja ten, dideliu kiekiu nusėdant limfmazgiuose visame kūne..

Limfmazgiai yra normalios imuninių ląstelių sankaupos, jos yra atsakingos už kūno apsaugą nuo infekcijos, paprastai B limfocitai „dirba“ limfmazgiuose, tačiau nesugeba savarankiškai daugintis. Netipiniai naviko B limfocitai yra nesubrendusios ląstelės, nesugebančios atlikti savo imuninių funkcijų. Labai dažnai, skirtingai nuo normalių ląstelių, jos arba visai negamina imunoglobulino baltymų, arba gamina neteisingus jų variantus. Dėl to padidėja sergančio žmogaus organizmo jautrumas bakterinėms ir virusinėms infekcijoms..

Vėlesniuose etapuose blužnis padidėja

Naviko B limfocitai ne tik išsidėsto limfmazgiuose, trukdydami normaliam jų funkcionavimui, bet ir sudaro ten naujus proliferacinius židinius (veisimosi vietas). Vėlesniais etapais patologiniame procese dalyvauja beveik visi kūno limfmazgiai, jie padidėja ir tampa tankesni. Tuomet blužnis pradeda plėstis, nes jame pradeda kauptis netipiniai B limfocitai, gali būti pažeistos ir kepenys.

Raudonajame kauluose sveikų kraujo ląstelių (eritrocitų, trombocitų, leukocitų) susidarymas ligos progresavimo metu žymiai sumažėja dėl slopinančio naviko židinių. Tai gali sukelti gretutinių komplikacijų: anemiją, hemoraginį sindromą, infekcinius procesus.

Ligos stadijos

Limfmazgiai padidėja jau pirmame etape

Yra dvi nepriklausomos lėtinės limfocitinės leukemijos stadijų klasifikacijos. Pirmąją pasiūlė K. Rai tyrimų grupė ir siūlo atskirti 5 ligos stadijas:

  1. 0 - padidėja limfocitų skaičius kraujyje ir raudoni kaulų čiulpai tik dėl netipinių ląstelių.
  2. 1 - be padidėjusio limfocitų skaičiaus, atsiranda ir limfmazgių padidėjimas.
  3. 2 - limfocitų skaičiaus padidėjimas ir blužnies padidėjimas. Limfmazgiai gali būti normalaus dydžio arba padidėję..
  4. 3 - padidėjęs limfocitų skaičius ir sumažėjęs hemoglobino kiekis nuo 110 g / l. Gali būti blužnies, limfmazgių ir kitų organų padidėjimas, tačiau tai nėra esminis kriterijus.
  5. 4 - limfocitų skaičiaus padidėjimas ir trombocitų skaičiaus sumažėjimas (mažesnis nei 100 x 10 9), neatsižvelgiant į hemoglobino lygį, limfmazgių ir blužnies jautrumą.

J. Binet klasifikacija pagrįsta laboratoriniais parametrais

J. Binet pasiūlė antrą klasifikaciją:

  1. A - limfmazgiai padidėja 1–2 kūno vietose, hemoglobino kiekis yra didesnis nei 100 g / l, trombocitų yra daugiau kaip 100 x 10 9.
  2. B - limfmazgiai padidėję 3 ar daugiau kūno vietų, hemoglobino kiekis didesnis kaip 100 g / l, trombocitų skaičius didesnis nei 100 x 10 9.
  3. C - hemoglobinas mažesnis kaip 100 g / l, trombocitų skaičius mažesnis nei 100 x 10 9, jei yra bet koks limfmazgių tūris..

Lėtinės limfoleukemijos klinikinės formos

Padidėjęs limfocitų kiekis raudonuosiuose kaulų čiulpuose

Medicinos praktikoje naudojama tokia lėtinės leukemijos formų klasifikacija, ji grindžiama įvairių kūno sistemų įsitraukimo į patologinį procesą laipsniu:

  1. Lėtai progresuojanti forma: ilgą laiką vienintelis ligos simptomas yra padidėjęs kraujo limfocitų ir raudonųjų kaulų čiulpų skaičius, kraujo sudėtis pagal kitus rodiklius (hemoglobinas, trombocitai) nekinta, limfmazgiai praktiškai nėra padidėję. Normalaus dydžio blužnis ir kepenys.
  2. Progresuojanti forma: prasideda taip pat, kaip ir ankstesnė, tačiau viso proceso limfmazgiai greitai įsitraukia į procesą. Pirmiausia padidėja gimdos kaklelis ir supraclavikularas, po to ašinis. Vėliau blužnis pradeda plėstis, pasiekdamas reikšmingą dydį.
  3. Kaulų čiulpų forma: raudonasis kaulų čiulpas daugiausia dalyvauja patologiniame procese, limfmazgiai ir blužnis išlieka normalaus dydžio. Naviko audinys slopina kaulų čiulpų hematopoetinę funkciją, išstumia normalias ląsteles, o tai greitai sukelia anemiją, hemoraginį sindromą ir papildomą infekcinį procesą.
  4. Blužninė forma: atsižvelgiant į reikšmingą kraujo limfocitų skaičiaus padidėjimą, blužnis greitai pradeda didėti, tuo tarpu limfmazgiai gali išlaikyti normalų dydį. Šiai formai dažnai būdinga lėtinės limfoleukemijos komplikacija - blužnies plyšimas.
  5. Naviko forma: būdinga žymiai padidėjusių limfmazgių (dažniausiai ašinių), kurie vėliau sudaro naviką, galintį išaugti į sveikus audinius, grupės išvaizda. Ši ligos forma linkusi greitai progresuoti, prognozė daugeliu atvejų yra prasta.
  6. Pilvo forma: procesas daugiausia susijęs su limfmazgiais, esančiais pilvo ertmėje.

Taip pat yra daugiau retų ligos formų (T-ląstelių, prefocitinės ir kt.), Kurios gali būti išskirtos klinikinėje praktikoje..

Ligos diagnozė

Leukemijos diagnostinis metodas - ultragarsas

Ligos diagnozę atlieka hematologas ir onkologas, ją sudaro:

  • Išsamus kraujo tyrimas;
  • Kaulų čiulpų punkcija atliekant histologinę analizę;
  • Pilvo organų ultragarsas;
  • Limfocitų tyrimas siekiant nustatyti specifinius žymenis (CD5, CD19, CD23).

Reikalingą tyrimų apimtį nustato gydantis gydytojas, atsižvelgdamas į numatomą ligos formą.

Lėtinės limfoleukemijos gydymas

Gydant leukemiją, galima numatyti taktiką.

Pradinėse ligos stadijose nurodoma laukimo taktika, taip yra todėl, kad daugybei pacientų lėtinė limfoleukemija progresuoja lėtai ir ilgai nereikia medikamentinio gydymo. Jei liga nustatoma 60 metų ir vyresniems žmonėms, terapiją gali apsunkinti esamos kontraindikacijos.

Yra trys pagrindinės gydymo sritys:

  1. Chemoterapija su priešvėžiniais vaistais;
  2. Gydymas specifiniais imunoglobulinais (vaistais ofatumumabas, obinutuzumabas);
  3. Raudonųjų kaulų čiulpų transplantacija.

Vaistai skiriami atsižvelgiant į indikacijas ir kontraindikacijas

Chemoterapija senyviems pacientams skiriama daugiausia tada, kai atsiranda klinikinių simptomų, ir atliekama vartojant organizmui nekenksmingiausius vaistus:

  • chlorambucilis,
  • bendamustinas,
  • sumažinta ciklofosfamido dozė.

Vyresnio amžiaus žmonėms, kurie neturi gretutinių ligų, taip pat žmonėms iki 50 metų, gali būti nurodomi šie vaistai:

  • fludarabinas,
  • rituksimabo,
  • ciklofosfamido įprastomis dozėmis.

Raudonųjų kaulų čiulpų transplantacija skiriama esant reikšmingam kraujodaros slopinimui, kai pacientui nepadeda chemoterapiniai vaistai..

Ligos komplikacijos

Limfocitinė leukemija - liga, kuri gali pasireikšti komplikacijomis

Pagrindinės ligos komplikacijos yra susijusios su jos progresavimo stadijomis ir apima:

  • plyšusi blužnis,
  • mažakraujystė,
  • hemoraginis sindromas,
  • virusinės ar bakterinės infekcijos pritvirtinimas.

Lėtinės limfoleukemijos prognozė

Ligos prognozę lemia daugybė veiksnių.

Numatoma paciento, sergančio lėtine limfocitine leukemija, gyvenimo trukmė priklauso nuo jo ligos stadijos:

  • 0 ar A stadijoje jis nesiskiria nuo sveikų asmenų vidurkio.
  • 1 stadijoje prognozė yra gana palanki, gyvenimo trukmė yra apie 10 metų.
  • 2 ar B stadijoje prognozė palyginti prasta, gyvenimo trukmė 6–7 metai.
  • Vėlesniuose etapuose prognozė prasta, vidutinė gyvenimo trukmė po diagnozės neviršija 2 metų.

Prevencija

Lėtinė limfoleukemija yra liga, kuria daugiausia serga senyvo amžiaus žmonės, todėl nuo 50–55 metų svarbu reguliariai lankytis pas gydantį gydytoją, paaukoti kraujo profilaktiniam tyrimui. Ankstyvoje stadijoje nustatyta lėtinė limfoleukemija gerai reaguoja į gydymą ir praktiškai neturi įtakos gyvenimo kokybei..

Lėtinė limfoleukemija

Lėtinė limfoleukemija
SinonimaiB ląstelių lėtinė limfocitinė leukemija (B-CLL)
Periferinio kraujo tepinėlis, parodantis CLL ląsteles
SpecialybėHematologija ir onkologija
simptomaiAnkstyvas: Ne
Vėliau: neskausmingi limfmazgiai, nėra patinimo, nuovargio pojūtis, karščiavimas, svorio kritimas
Įprastinis įžeidžiantisVirš 50
Rizikos veiksniaiŠeimos istorija, Agentas Orange, šiek tiek insekticido
diagnostinis metodaskraujo tyrimai
Diferencinė diagnozėMononukleozė, plaukuotų ląstelių leukemija, ūminė limfoleukemija, nuolatinė polikloninė B ląstelių limfocitozė
gydymasLaukiama, chemoterapija, imunoterapija
PrognozėPenkerių metų išgyvenamumas

83% (JAV)dažnis904 000 (2015 m.)Mirtys60 700 (2015 m.)

Lėtinė limfocitinė leukemija (LLL) yra vėžio rūšis, kai kaulų čiulpai sudaro per daug limfocitų (baltųjų kraujo kūnelių rūšis). Ankstyvieji paprastai neturi jokių simptomų. Vėliau gali atsirasti neskausminga limfmazgių edema, nuovargis, karščiavimas ar svorio kritimas be aiškios priežasties. Taip pat gali atsirasti blužnies padidėjimas ir anemija. Palaipsniui ji blogėja..

Rizikos veiksniai apima šeimos ligos istoriją. Taip pat rizika gali būti apelsinų agento ir kai kurių insekticidų poveikiui. CLL sukelia B ląstelių limfocitų kaupimąsi kaulų čiulpuose, limfmazgiuose ir kraujyje. Šios ląstelės neveikia gerai, ir jos išstumia sveikas kraujo ląsteles. CLL skirstoma į du pagrindinius tipus: turinčius mutantinį IGHV geną ir be jo. Diagnozė paprastai grindžiama kraujo tyrimais, nustatant daugybę subrendusių limfocitų ir užuodžiant ląsteles.

Ankstyvosios ligos stadijos paprastai yra tikėtinos. Infekcijos turėtų būti lengviau gydomos antibiotikais. Tiems, kuriems yra sunkių simptomų, gali būti taikoma chemoterapija arba imunoterapija. Nuo 2019 m. Ibrutinibas dažnai yra rekomenduojamas pradinis gydymas. Vaistai fludarabinas, ciklofosfamidas ir rituksimabas anksčiau buvo gydomi sveiki.

2015 m. HLLA paveikė maždaug 904 000 žmonių visame pasaulyje ir sukėlė 60 700 mirčių. Liga labiau būdinga vyresniems nei 50 metų žmonėms. Vyrai kenčia dažniau nei moterys. Daug rečiau žmonės iš Azijos. Kitas diagnozuotas penkerių metų išgyvenamumas JAV yra maždaug 83%. Tai sudaro mažiau nei 1% visų mirčių nuo vėžio.

turinys

ženklai ir simptomai

Daugumai žmonių diagnozė nustatoma be simptomų, atlikus kraujo tyrimą, kuris rodo didelį baltųjų kraujo ląstelių kiekį. Rečiau CLL gali pasireikšti padidėjusiais limfmazgiais, neturintiems daug leukocitų ar neturintiems ligos požymių kraujyje. Tai vadinama mažąja limfocitine limfoma. Kai kuriems žmonėms liga nustatoma tik po to, kai vėžinės ląstelės užvaldo kaulų čiulpus, dėl ko atsiranda anemija, sukelianti nuovargį ar silpnumą..

komplikacijos

Komplikacijos apima hipogammaglobulinemiją, sukeliančią pakartotinę infekciją, šiltą autoimuninę hemolizinę anemiją 10–15% pacientų ir kaulų čiulpų nepakankamumą. Lėtinė limfocitinė leukemija kai kuriems pacientams taip pat gali išsivystyti į Richterio sindromą, greitai augančios difuzinės stambiųjų B ląstelių limfomos, prolimfocitinės leukemijos, Hodžkino limfomos ar ūminės leukemijos vystymąsi. Manoma, kad LLL sergantiems pacientams jo dažnis yra maždaug 5%.

Virškinimo trakte (GI) retai būna lėtinės limfoleukemijos. Kai kurie iš apraiškų, apie kuriuos pranešta, yra intususcepcija, plonosios žarnos bakterinis užteršimas, kolitas ir kt. Paprastai CLL GI komplikacijos atsiranda po Richterio transformacijos. Iki šiol buvo pranešta apie du GI įsitraukimo į lėtinę limfocitinę leukemiją atvejus be Richterio transformacijos.

sukelti

LLL sukelia daugybinės genetinės mutacijos ir epigenetiniai pokyčiai. Vyrai beveik dvigubai dažniau užsikrečia CLLA nei moterys, o rizika didėja su amžiumi. Tai yra gana retai tarp azijiečių. Gali būti paveldimos kelios svarbios genetinės mutacijos; maždaug 9% CLL atvejų tėvai turėjo CLL. Agent Orange poveikis padidina CLL riziką, o tam tikrų insekticidų poveikis gali padidinti. Jonizuojančiosios spinduliuotės ir virusinės infekcijos poveikis buvo tiriamas kaip rizikos veiksniai, tačiau įrodymų mažai. Kraujo perpylimas nebuvo įtrauktas į rizikos veiksnį.

diagnostika

LLL dažniausiai yra pirmoji įtariama limfocitozė, padidėjęs leukocitų tipas, atlikus išsamų kraujo tyrimą. Tai dažnai būna atsitiktinis vizitas pas gydytoją. Dažniausiai limfocitų skaičius yra didesnis nei 5000 ląstelių viename mikrolitre (μL) kraujo, tačiau gali būti žymiai didesnis. Pagyvenusio žmogaus limfocitozė turėtų sukelti rimtų CLLA įtarimų ir turėtų būti atliktas patvirtinamasis diagnostinis tyrimas, ypač srauto citometrija, jei tai kliniškai nereikalinga..

Periferinio kraujo tepinėlis, rodantis pažeistų ląstelių gausą, žinomas kaip „tepinėlis ląstelėmis“, taip pat gali reikšti ligos buvimą (ląstelės tepimas dėl vėžio ląstelių, kuriose trūksta vimentino, citoskeleto baltymo).

LLL diagnozė yra pagrįsta nenormalių B limfocitų populiacijos kraujyje, kaulų čiulpuose ar audiniuose įrodymu, kai ląstelės paviršiuje yra neįprastas, bet būdingas molekulių modelis. Šis netipinis molekulinis modelis apima diferenciacijos klasterių 5 (CD5) ir 23 ląstelių paviršiaus žymenų bendrą ekspresiją. Be to, visos to paties individo CLL ląstelės yra kloninės, tai yra, genetiškai identiškos. Praktiškai tai daroma nustatant tik vieną iš abipusiai išsiskiriančių antikūnų - kappa arba lambda - grandinių visame nenormalių B ląstelių rinkinyje. Normalius limfocitus sudaro troškintos įvairios antikūnus gaminančios ląstelės, gaunamos tiek kapą, tiek lambdas ekspresuojančių ląstelių mišinys. Normalus šių B ląstelių pasiskirstymo trūkumas yra vienas iš klonališkumo įrodymų pagrindų, kuris yra pagrindinis diagnozuojant bet kokį piktybinį B ląstelių naviką (B - ne Hodžkino limfomos ląstelės)..

Periferinio kraujo mikroskopinio tyrimo ir limfocitų analizės derinys, naudojant srauto citometriją, kad būtų patvirtintas klonalumo išraiškos molekulės ir žymens poreikis, norint nustatyti LLL diagnozę. Abu juos lengva padaryti su nedideliu kraujo kiekiu. Priemonės srauto citometras gali ištirti molekulių raišką atskirose ląstelėse skysčiuose. Tam reikia naudoti specifinius antikūnus prieš fluorescenciškai paženklintų molekulių žymeklį, kurį atpažįsta instrumentas. LLL metu limfocitai yra genetiškai kloniniai iš B ląstelių linijų (19 ir 20 diferenciacijos klasterių žymenų molekulių ekspresija) ir, kas būdinga molekulių ekspresijai, - žymekliai CD5 ir CD23. Šios B ląstelės po mikroskopu primena normalius limfocitus, nors yra šiek tiek mažesnės, ir yra trapios, kai tepamos ant stiklo stiklelio, todėl susidaro daugybė sunaikintų ląstelių, kurios vadinamos ląstelių „smirdymu“ arba „ištepimu“..

CLL „Matutes“ balų nustatymas leidžia nustatyti vienalytį klasikinės CLL pogrupį, kuris skiriasi nuo netipinio / mišraus CLL šių penkių žymenų (CD5, CD23, FMC7, CD22 ir imunoglobulino šviesos grandinės) išraiškai. „Matutes CLL“ balų sistema yra labai naudinga diferencinei diagnostikai tarp klasikinės CLL. o kitas skirtas ląsteliniams lėtiniams limfoproliferaciniams sutrikimams, bet ne imunologiniam skirtumui tarp mišrių / netipinių LLL ir mantijos ląstelių limfomų (piktybinių B ląstelių MCL) nustatyti. Skirtumą tarp CLL ir MCL galima pagerinti pridedant nestandartinius žymenis, tokius kaip CD54 ir CD200. Tarp įprastų žymeklių labiausiai įskaitomas bruožas yra CD20 / CD23 - fluorescencijos intensyvumo santykis. Priešingai, FMC7 išraiška gali stebėtinai klaidinti dėl ribinių atvejų..

Klinikinė aplinka

Sustojimas, nustatantis ligos laipsnį, atliekamas naudojant Rai sustojimo sistemą arba Bin klasifikaciją (žr. Išsamią informaciją) ir daugiausia grindžiamas trombocitų ar raudonųjų kraujo kūnelių mažumu. liga ankstyvosiose stadijose, nereikia gydyti. CLL ir SLL laikomos ta pačia pagrindine liga, tik skirtingomis savybėmis.

Rai sustojimo sistema

  • 0 stadija: būdinga absoliuti limfocitozė (> 15 000 / mm 3) be limfadenopatijos, hepatosplenomegalijos, anemijos ar trombocitopenijos.
  • I stadija: būdinga absoliuti limfocitozė su limfadenopatija be hepatosplenomegalijos, anemija ar trombocitopenija
  • II stadija: būdinga absoliuti limfocitozė su hepatomegalija arba splenomegalija su limfadenopatija arba be jos
  • III stadija: būdinga absoliuti limfocitozė ir anemija (3 hemoglobinas) su limfadenopatija arba be jos, hepatomegalija, splenomegalija ar anemija
  • A klinikinė stadija: nebūdinga anemija ar trombocitopenija ir mažiau nei trys limfoidiniai plotai (RAI 0, I ir II stadijos),
  • B klinikinė stadija: be anemijos ar trombocitopenijos, kurioje yra trys ar daugiau limfoidų (I ir II stadijos RAI stadija).,
  • C klinikinė stadija: būdinga anemija ir (arba) trombocitopenija, neatsižvelgiant į limfoidinio padidėjimo sričių skaičių (RAI III ir IV stadijos),

Masyvo pagrįstas kariotipizavimas

Masyvo pagrįstas kariotipizavimas yra ekonomiškai efektyvi alternatyva žuvims, norint nustatyti chromosomų anomalijas CLL. Keli klinikiniai patvirtinimo tyrimai parodė, kad> 95% sutinka su standartine CLL FISH komisija.

Lydimos ligos

Anksčiau atvejai, kai mikroskopinis vaizdas buvo panašus į kraują, bet atsirado su T ląstelės fenotipu, buvo vadinami CLL T ląstelėmis. Tačiau šiuo metu jie yra pripažįstami kaip atskira ligų grupė ir šiuo metu priskiriami prolimfocitinės leukemijos T ląstelėms..

LLL nereikėtų painioti su ūmia limfoblastine leukemija, labai agresyvi leukemija dažniausiai diagnozuojama vaikams ir yra labai išgydoma vaikams.

Diferencinė diagnozė

Limfoidiniai sutrikimai, kurie gali būti lėtinė leukemija ir kuriuos galima supainioti su tipiška lėtinių B ląstelių limfocitine leukemija.
folikulinė limfoma
Ribinės zonos blužninė limfoma
Mazginė limfomos ribinė zona
Mantijos ląstelių limfoma
Plaukų ląstelių leukemija
Prolimfocitinė leukemija (B ląstelės arba T ląstelės)
limfoplasmacinė limfoma
Cezario sindromas
Plikanti suaugusiųjų T ląstelių leukemija / limfoma

Hematologiniai sutrikimai, kurie savo klinikine forma, elgesiu ir mikroskopine išvaizda gali būti panašūs į CLLA, yra mantijos ląstelių limfomos, kraštinių zonų limfomos, B ląstelių leukemija, prolimfocitinės ir limfoplasmazitinės limfomos..

  • B - Prolimfocitinė ląstelių leukemija, susijusi, bet agresyvesnė liga, turi ląsteles, turinčias panašų fenotipą, bet žymiai didesnes nei normalūs limfocitai, ir turi pastebimą branduolį. Svarbus skirtumas, kuo prognozė ir gydymas skiriasi nuo LLL.
  • Plaukuotų ląstelių leukemija taip pat yra B limfocitų neoplazma, tačiau navikinių ląstelių mikroskopas turi skirtingas morfologijas (plaukuotų ląstelių leukemijos ląstelių paviršiuje yra ploni, į plaukus panašūs išsikišimai) ir unikalių žymeklio molekulių ekspresija..

Visi piktybiniai B ląstelių kraujo ir kaulų čiulpų navikai gali būti atskirti vienas nuo kito ląstelinės mikroskopinės morfologijos, žymenų molekulių ekspresijos ir specifinių genų, susijusių su naviku, deriniu. Tai geriausiai galima padaryti įvertinus paciento kraują, kaulų čiulpus ir kartais limfmazgių ląsteles patologo, turinčio specifinį kraujo sutrikimų fone, atveju. Citometro srautas reikalingas ląstelių žymenims analizuoti, o norint aptikti genetines problemas ląstelėse, gali reikėti vizualizuoti DNR pokyčius fluorescenciniais zondais pagal FISH.

gydymas

Gydant CLL, pagrindinis dėmesys skiriamas ligos ir jos simptomų kontrolei, o ne tiesioginiam gydymui. Tiems, kuriems nėra budrių laukimo simptomų arba jie yra tik minimalūs, dažniausiai tai būtina.

LLL gydoma chemoterapija, radiacijos terapija, biologine terapija arba kaulų čiulpų transplantacija. Simptomai kartais gydomi chirurginiu būdu (splenektomija - padidėjusios blužnies pašalinimas) arba radiacijos terapija (limfmazgių išsipūtimas)..

Pradinis LLL gydymas skiriasi priklausomai nuo tikslios diagnozės ir ligos progresavimo ir netgi nuo gydytojo pageidavimų bei patirties. LLL gydymui gali būti naudojamas bet kuris iš įvairių agentų.

Gydymo tirpalas

Nors ji paprastai laikoma nepagydoma, daugeliu atvejų LLL progresuoja lėtai. Daugelis CLLA sergančių žmonių gyvena normalų ir aktyvų gyvenimą daugelį metų, kai kuriais atvejais dešimtmečius. Dėl lėto LL atsiradimo paprastai neišgydoma, nes manoma, kad intervencija į LLL atsiradimą nepagerina išgyvenimo ir gyvenimo kokybės. Vietoj to, laikui bėgant, būklė stebima, kad būtų galima nustatyti bet kokius ligos modelio pokyčius..

Sprendimas pradėti LLL gydymą priimamas tada, kai asmens simptomai ar kraujo tyrimai rodo, kad liga progresavo taip, kad ji galėtų paveikti gyvenimo kokybę.

Klinikinės „sustojimo sistemos“, tokios kaip keturių pakopų Rai sistema ir Binet klasifikacija, gali padėti nustatyti, kada ir kaip gydyti pacientą.

Dažnai sunku nustatyti, kada pradėti gydymą; gydant šią ligą labai anksti, jokios išgyvenamumo naudos nematyti. Nacionalinio vėžio instituto darbo grupė paskelbė gydymo gaires su konkrečiais žymenimis, kurių reikia laikytis prieš pradedant.

chemoterapija

Kombinuoti chemoterapijos režimai yra veiksmingi tiek naujai diagnozuotai, tiek pasikartojančiai LLL. Fludarabino deriniai su alkilinančiais agentais (ciklofosfamidu) sukelia didesnį reakcijos greitį ir ilgesnį išgyvenamumą be ligos progresavimo nei atskiri vaistai:

Nors įrodyta, kad purino analogas fludarabinas suteikia didesnį atsaką į chlorambucilį, kaip pagrindinį gydymą, jokie įrodymai neparodo, kad ankstyvas fludarabino vartojimas pagerina bendrą išgyvenamumą, o kai kurie gydytojai pasirenka rezervuoti fludarabiną ligos pasikartojimui..

Įrodyta, kad chemoterapija su FCR pagerina atsaką, išgyvenamumą be progresijos ir bendrą išgyvenamumą atliekant didelį randomizuotą tyrimą su LLL sergančiais pacientais, atrinktais dėl geros fizinės būklės. Tai buvo pirmas klinikinis tyrimas, kuris parodė, kad pasirinkus pirmosios eilės terapiją galima pagerinti bendrą LLL pacientų išgyvenamumą..

Tikslinė terapija

Tikslinė terapija puola vėžio ląsteles ties konkrečiu taikiniu, kad nepakenktų normalioms ląstelėms. Tiksliniai vaistai, naudojami CLLE, apima venetoclax (Bcl-2 inhibitorius), ibrutinib (Brutono tirozino kinazės inhibitorius), idealisibą ir duvelisibą (kai kurių fosfoinositido 3-kinazės fermento inhibitorių formas), taip pat monokloninius antikūnus prieš CD20 (iš rituinumumabo ir ) ir CD52 (alemtuzumabas).

Kamieninių ląstelių transplantacija

Autotransplantacija, naudojant kamienines ląsteles, naudojant paties recipiento ląsteles, nėra gydanti. Jauni asmenys, jei rizikuoja mirti nuo LLL, gali apsvarstyti alogeninės kraujodaros kamieninių ląstelių transplantaciją (HSC). Mieloabliacinė (kaulų čiulpų žudymo) alogeninės kamieninių ląstelių transplantacijos forma - didelės rizikos gydymas, naudojant sveiko donoro kraujo ląsteles - gali būti gydančioji, tačiau su gydymu susijęs toksiškumas yra reikšmingas. Vyresnio amžiaus ar nusilpusiems pacientams geriau toleruojamas vidutinis lygis, vadinamas alogeninių kamieninių ląstelių transplantacijos sumažinto intensyvumo kondicionavimu..

Ugniai atsparus HLL

„Atspari“ LLL yra liga, kuri nebereaguoja teigiamai į gydymą. Šiuo atveju svarstomas agresyvesnis gydymas, įskaitant lenalidomido, flavopiridolio ir kaulų čiulpų (kamieninių ląstelių) transplantaciją. Monokloninis antikūnas alemtuzumabas (nukreiptas prieš CD52) gali būti naudojamas pacientams, sergantiems refrakterinėmis, kaulų čiulpų ligomis..

Nėštumo metu

Leukemija retai siejama su nėštumu, ja serga tik viena iš 10 000 nėščių moterų. Lėtinės limfoleukemijos gydymas dažnai negali būti atidėtas iki nėštumo pabaigos. Jei gydymas yra būtinas, skiriant chemoterapiją antrą ar trečią trimestrą, nėštumo praradimas ar apsigimimai yra mažesni nei gydymas per pirmąjį nėštumo trimestrą..

Prognozė

Prognozė priklauso nuo potipio. Kai kurių potipių išgyvenimo mediana yra 6–8 metai, o kitų - vidutiniškai 22 metai (tai yra normali senyvų pacientų gyvenimo trukmė). Buvo manoma, kad telomero ilgis yra vertingas išgyvenimo numatytojas.

epidemiologija

LLL daugiausia yra pagyvenusių žmonių liga, jos diagnozavimo metu vidutinis amžius yra 70 metų. Nors LLL rečiau pasitaiko žmonėms nuo 30 iki 39 metų. CLL dažnis labai greitai didėja su amžiumi.

Manoma, kad 2014 m. JAV bus diagnozuota apie 15 720 naujų atvejų, o tikimasi, kad nuo CLL mirs 4600 pacientų. Dėl ilgalaikio išgyvenimo, kuris pastaraisiais dešimtmečiais paprastai buvo maždaug 10 metų, tačiau kuris gali pailgėti iki įprastos gyvenimo trukmės, paplitimas (šia liga sergančių žmonių skaičius) yra žymiai didesnis nei sergamumas (naujų diagnozių skaičius). CLL yra labiausiai paplitusi leukemijos rūšis JK ir sudaro 38% visų leukemijos atvejų. 2011 m. Liga buvo diagnozuota apie 3200 žmonių.

Vakarų šalyse subklinikinė "liga" gali būti nustatyta 3,5% normalių suaugusiųjų ir iki 8% žmonių, vyresnių nei 70 metų. Tai reiškia, kad mažus B ląstelių klonus, kuriems būdingas CLL fenotipas, galima nustatyti daugelyje sveikų amžiaus žmonės. Klinikinė šių ląstelių reikšmė nežinoma..

Priešingai, CLL yra retas Azijos šalyse, tokiose kaip Japonija, Kinija ir Korėja, ir sudaro mažiau nei 10% visos šių regionų leukemijos. Žemas sergamumo lygis pastebimas imigrantų iš Japonijos į JAV ir Afrikos bei Azijos imigrantų į Izraelį atveju.

Metabolinė CLL šiek tiek padidėja žmonėms, veikiantiems tam tikrų chemikalų. Anot JAV veteranų reikalų departamento, įtariama, kad Vietnamo veteranai, kurie tarnavo Vietnamo šalyje ar vidaus vandens keliuose ir kuriems vėliau išsivysto HLLA, sudarė agento Orange poveikį ir gali būti kompensuojami.

tyrimų kryptys

2008 m. Atlikti tyrimai, kuriuose palygintos skirtingos kaulų čiulpų transplantacijos formos, siekiant nustatyti, kurie pacientai yra geriausi kandidatai ir kuris metodas yra geriausias skirtingose ​​situacijose.

Vikipedijos naujienos: Mokslininkai kovoja su leukemija naudodami genų terapiją, pacientų imuninę sistemą

Pensilvanijos universiteto medicinos mokyklos Abramsono vėžio centro tyrėjai pranešė apie išankstinę sėkmę naudojant genų terapiją per genetiškai modifikuotas T ląsteles CLL gydyti. Išvados, kurios buvo paskelbtos 2011 m. Rugpjūčio mėn., Buvo pagrįstos trijų pacientų, kuriems buvo pakeistos T ląstelės, įšvirkštos į jų kraują, duomenimis. T ląstelė buvo modifikuota taip, kad ekspresuotų genus, kurie leistų ląstelei daugintis organizme ir sunaikinti B ląsteles, įskaitant tas, kurios sukelia leukemiją. Du pacientai išgyveno remisiją, o trečiajam pacientui leukemija sumažėjo 70 proc..

Vienam iš pacientų LLL buvo diagnozuota 13 metų, o jo gydymas nebuvo sėkmingas, kol jis dalyvavo klinikiniame tyrime. Praėjus savaitei po T ląstelių injekcijos, kraujyje dingo leukemijos ląstelės. T ląstelės vis dar yra pacientų kraujyje praėjus šešiems mėnesiams po procedūros, tai reiškia, kad jie galės kovoti su liga, jei leukemija grąžins ląsteles. Tai buvo pirmas kartas, kai mokslininkai „panaudojo genų terapiją, kad sėkmingai sunaikintų vėžinius navikus pacientams, sergantiems pažengusia liga“..

Tyrime taip pat tiriama terapija, nukreipta į ląstelių B receptorių signalizaciją. Syk inhibitorius fostamatinibas tyrimų metu. Ibrutinibo ir venetolakio derinio tyrimas nedaug žmonių paskatino džiuginančius rezultatus.